斩杀大蛇者，科学家——抗蛇毒血清的发现史

斩杀大蛇者，科学家——抗蛇毒血清的发现史（下） 原创 蝌蚪五线谱 2019-06-12 15:11:12
导言：詹纳证明，疫苗可以防御疾病，巴斯德提出，这可能是因为疫苗中弱化版的微生物，耗尽了微生物生存需要的特殊物质，北里柴三郎的研究则表明，对于细菌分泌的毒素，免疫系统也有一定的抗性。（详见《斩杀大蛇者，科学家！ ——抗蛇毒血清的发现史（上）》）
现在，终于到了直面蛇毒的时候了。

阿尔伯特·卡迈特：向蛇毒进军

北里柴三郎将血液中可以对抗细菌毒素的物质命名为抗毒素（antitoxin）之时，巴斯德的一个弟子，正忙着在越南建立实验室。

法国科学家卡迈特（右）和介兰（左），他们是卡介苗的发明者（图片来源：nih.gov）

阿尔伯特·卡迈特（Albert Calmette），1863年出生于法国。他最初梦想成为一位水手，不幸的是，一场伤寒，使他变得不宜从事航海事业。不过，他很快想到了一个折衷的方案——不当水手，可以加入海军嘛，虽然军队也对体质有要求，但是军医的标准便低一些了。
就这样，卡迈特进了医学院，接着，加入了巴斯德门下。当时的欧洲正在努力扩张殖民地，也受到了殖民地的反噬——大量热带病随着船只进入欧洲，而欧洲的医生们不要说治疗，连了解都很有限。1891年，卡迈特受巴斯德之托，跑到越南，准备在“敌人”（热带疾病）的心脏，建立一个实验室。
然而，一件事打断了他。
当地爆发了一个小洪水，毒蛇在河水的驱使下溜进村庄，咬伤了40个人，其中4位很快便去世了。本着科学家的好奇心，卡迈特查阅了一下数据。不查不知道、一查吓一跳：在印度，每年有21000人被毒蛇咬死。
震惊之余，卡迈特决心研究蛇毒。

关于卡迈特的漫画（图片来源：bibliotheque.academie-medecine.fr）

要研究蛇毒，得先有毒蛇。卡迈特从当地聘请了一位捕蛇人，让他为自己抓捕毒蛇，他自己则钻研毒蛇的毒液腺，设法获取纯净的毒液，接着，把毒液注射到实验动物体内，尽自己所能，进行救治。
在做了大量研究之后，卡迈特发现，氯化金有一定的抗蛇毒能力。于是他写了一篇论文，介绍自己的发现。然而，论文反响平平，甚至有些专家表示，”（论文）并不令人信服“。
由好奇心开始的冒险，慢慢变成了一场赌上个人信誉的战斗。正好在这个时候，卡迈特听说了抗毒素的研究。破伤风毒素是毒素，蛇毒也是毒素；既然用化学物质治疗蛇毒的效果不够理想，那么，能不能用化学物质弱化蛇毒、进而研发出抗蛇毒药物呢？
在实验了很多种物质之后，他发现，用次氯酸钠处理眼镜蛇的蛇毒，可以弱化其毒性。

次氯酸钠，漂白剂的常见成分（图片来源：cilvsuanna.cn）

剩下的事情就好办了——他找来一群兔子，每隔8~10天给它们注射一次弱化的毒液，逐步地、缓慢地提高蛇毒的剂量，结果，小兔子们果然对蛇毒产生了抗性——哪怕一次注射35mg蛇毒，它们也安然无恙；接下来，卡迈特将实验兔子的血液抽取出来、注射到其他动物体内，实验显示，这样动物同样获取了对蛇毒的抵抗力。
当然，兔子毕竟太小，血液不够多，于是他试着用驴子、马生产血清。等到1896年的时候，他已经成为了抗蛇毒血清产业的领导者。
顺便一提，卡迈特还是卡介苗的研发者之一，这就是为什么卡介苗里有个卡字。

邮票上的卡迈特（图片来源：ebay）

维多·巴西：最后的战役

卡迈特的研究再次验证了北里柴三郎的理论，免疫系统，不仅可以抵抗微生物，而且可以抵抗毒素。
不过，有人不满意。

维多·巴西（图片来源：commons.wikimedia.org）

维多·巴西（Vital Brazil），1865年出生于巴西，为了使他记住自己的故乡，他的父亲以“巴西”为他命名。

作为家里的第一个孩子，他的出生肯定是个惊喜。可惜，惊喜很快消退，要活着就得“恰饭”。在维多后面，7个弟妹接连降生，他的父亲又经商失败。为了维持生计，父亲让他去读神学院，尽快成为一名神父。
维多却有不同的想法。他没有缴纳去神学院的学费，反而准备去读医学院。入学考试很顺利，可惜，医学院的学费比神学院贵很多。为了凑齐学费，不得已他做了一阵子教师。
坎坷的成长经历让维多有了学院派学者们没有的东西——对普罗大众的同情心。印度每年有数万人被毒蛇所杀，同处热带的巴西也不遑多让。为了帮助被毒蛇咬伤的人（通常是穷人），维多挤出不多的收入，建立了一个实验室。在那里，他做了两件事，一是研究蛇毒的性质，二是研究蛇毒的治疗。

维多与蛇（图片来源：revistapesquisa.fapesp.br）

在研究中，维多发现，蛇毒大致可以分为两类：一类是神经毒性，中了这种毒的小动物，表面上没什么事儿，接着，很快出现眼睑下垂，最终往往因为呼吸肌麻痹而死亡；另一类是血液毒性，中了这种毒的小动物，会出现明显的局部症状，水肿、水疱等，最后死于广泛的内脏出血。

不同蛇毒的表现（作者自制）

另一个发现是，巴西传统上治疗蛇毒的草药压根没什么用。1896年，维多读到了卡迈特的研究，凭借着过人的直觉，他立刻意识到，卡迈特是对的。当然，直觉上觉得对是不够的，还要进行实验。在试验中，维多发现，卡迈特的血清，只对眼镜蛇有效，对于响尾蛇则没什么办法。
不同的蛇毒成分不同，应该分别研发血清。问题在于，他既不会抓蛇，也没那个时间……
智慧是他唯一拥有的东西。他设计了一种捕蛇陷阱分发给周围的农民，同时告诉他们，只要送来毒蛇，每六条就可以换一瓶能够救命的血清。一开始，没几个人愿意相信他，他建立在仓库里的实验室，整整一年只收到六只毒蛇；幸好事实是会说话的，维多显示出比其他医生更大的热情，他竭尽全力对被蛇咬伤的农民进行救治，甚至说服当地的铁路公司，免费运送血清。

研究毒蛇的维多（图片来源：cienciaecultura.ufba.br）

很快，努力得到回报：周围的农民纷纷加入他的研究，每年送来的毒蛇多达数千条。利用这些毒蛇，维多不仅制作了多款血清，而且，发现了卡迈特方案的另一个不足——卡迈特制作的血清，固然可以对付蛇毒，但是很容易引起过敏。蛇毒是可怕的，过敏也不遑多让，同样有死亡风险。维多认为，抗蛇毒血清的有用成分，不在于血浆，而在于血液中的蛋白质，也就是我们今天说的抗蛇毒免疫球蛋白。纯化后的蛋白质，不但可以对付蛇毒，而且过敏的风险大大减少。
由此，开启了第二代抗蛇毒血清的序幕。

钞票上的维多（图片来源：ebay）

结语

如今，抗蛇毒血清已经发展到第三代，毒蛇咬伤的死亡率，也从四分之一降到了百分之一以下。
当然，问题还是有——抗蛇毒血清不挣钱，愿意生产的厂家越来越少；有一些毒蛇仍然缺乏对应的血清；第三代血清仍然有一定的过敏概率，等等。
新的研制方案也在出现，学者们仍然在前进，扛着詹纳、巴斯德、北里柴三郎、卡迈特、维多的旗帜。


【参考文献】
[1]MURPHY J C. Secrets of the Snake Charmer: Snakes in the 21St Century[M]. iUniverse, 2010.
[2]BOCHNER R. Paths to the discovery of antivenom serotherapy in France[J]. The Journal of Venomous Animals and Toxins Including Tropical Diseases, 2016, 22.
[3]急诊与灾难医学[M]. 人民卫生出版社, 2013.
[4]刘进. 抗蛇毒血清短缺之困如何解[J]. 中国医药报, 2013: 007.
[5]HAWGOOD B J. Pioneers of anti-venomous serotherapy: Dr Vital Brazil (1865-1950)[J]. Toxicon: Official Journal of the International Society on Toxinology, 1992, 30(5–6): 573–579.
[6]GUÉNEL A. The creation of the first overseas Pasteur Institute, or the beginning of Albert Calmette’s Pastorian career.[J]. Medical History, 1999, 43(1): 1–25.
[7]TOWEY F. Léon Charles Albert Calmette and Jean-Marie Camille Guérin[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2015, 3(3): 186–187.
[8]田靖, 范泉水, 郑颖. 抗蛇毒免疫球蛋白药物研发的现状和策略[J]. 药学学报, 2015, 50(12): 1573–1580.
[9]阿尼克·佩罗, 马克西姆·施瓦兹. 巨人的对决[M]. 时利和, 译. 海天出版社, 2018.
作者：赵言昌

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  221 条评论   

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• 悠然一支烟 27天前
  很好的文章。不过，有个问题，不同的毒蛇咬伤得不同的血清，是这样吧？有没有广谱抗毒血清研发出来呢？
  回复  ⋅ 29条回复   53
  
    
  
• DO1109 27天前
  有一种白色头部的毒蛇，据说还没有抗毒血清……！
  回复  ⋅ 13条回复   34
  
    
  
• 公司分析 12小时前
  为人类健康做出贡献的科学家致敬
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• 女儿当自强6 25天前
  我爷爷平时都是用各种草药治被毒蛇咬伤的人…从小到大…每个被毒蛇咬伤的人来找他都治得好…有些人去医院治不好…白花了很多钱…来找我爷爷…敷几次草药就好了…有些人被毒蛇咬伤…耽误治疗时间…整个手臂都开始溃烂流脓…最后也都治好了…可惜我爷爷年纪大了…80多岁了…身体不太好…已经不能上山采药…而我父亲这辈人跟我这辈人也不懂这些……我怕失传了…
  
  
  

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